米国内科学会(ACP)と米国糖尿病学会(ADA)の間でHbA1c基準値の論争続く

米国内科学会（以下、ACP）は、2018年3月6日、糖尿病の治療に関する新しいガイダンスを発表（Ann Intern Med 168 (8), 569‒576. 2018）したが、そのACPのガイダンスに対して米国糖尿病学会（以下、ADA）が反論している⁽²⁾。

米国での糖尿病治療に関する基準は、従来から米国糖尿病学会（ADA）により発表された基準が一般的なものとして米国のみならず、世界中に受け入れられ、影響を及ぼしている。

これに対して、ACPによる新しいガイダンス⁽¹⁾は、ADAの基準を一応認めた上で、もう少し緩和してもよいのではないかと、横槍をいれた形になっている。

ACPのガイダンスは、具体的には非妊娠成人2型糖尿病におけるHbA1cの目標値は7%から8%の間にすべきであって、HbA1c値6.5%以下の人は治療をもっと緩和すべきである。

また、余命10年以内と思われる人等はHbA1cの目標値を決めなくてもよい、というものである。
詳細には、ACPの発表要旨は、次の4つのガイダンスステートメントによりなる。

• ガイダンスステートメント1　

  薬物治療上の利益と不利益、患者の好み、患者の総合的な健康状態、予測される余命、治療による負荷、治療費用などを考えた上で、全ての内科医は2型糖尿病患者の血糖コントロールの患者毎の目標値を設定すべきである。

• ガイダンスステートメント2　　

  全ての内科医は、ほとんどの２型糖尿病患者でHbA1c値を7%と8%の間になるように設定すべきである。

• ガイダンスステートメント3　　
  HbA1c値が、6.5%より低値になっている2型糖尿病患者では、薬物治療を緩和すべきである。　

• ガイダンスステートメント4
  80歳以上で余命10年未満と思われる患者、介護施設の居住者、慢性疾患患者（認知症、癌、末期腎不全、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全など）では、利益よりも不利益が上回るために、高血糖による症状を最小になるようにして、HbA1cの目標値を設定しないで、2型糖尿病患者の治療をすべきである。

米国糖尿病学会(ADA)の反論

これに対して、ADAは、プレスリリース⁽²⁾で次のように反論している。

2018年3月5日に、定期内科学会誌で発表された「非妊娠の糖尿病薬物治療による血糖コントロールの標的であるHbA1c」に関するACPのガイダンスステートメントにADAは深く憂慮している。

ACPがあげた項目の一部に同意できるものもあるが、2018年のADAの標準医療に合わない重要な部分がある。

ADAは、糖尿病の最適治療と予防と関連する合併症の標準治療を1989年以来、毎年発表しており、治療目標は、年齢、平均余命、罹病期間、資源とサポート、併発状態など変更し得るものや変更できないものの要因に基づいて個別に扱うべきであるとしている。

非妊娠の成人２型糖尿病の理想的なHbA1cの目標は、ACCORD、ADVANCE、VADT及びUKPDSなどの大規模臨床試験の根拠に基づいて、7％以下とすることをADAは推奨している。

ACPの新ガイダンスは、多くの臨床試験で意図的な血糖コントロールの結果得られる有効性を考慮していないため、低いHbA1c値の長期にわたる利点が反映されていない。

HbA1c７％以下で糖尿病合併症を長期に渡り減少させる確信的な根拠があるのは明らかである。

低血糖のリスクが低く、体重や循環器疾患の改善に良い結果が得られている（SGL2阻害剤やGLP-1受容体作動薬等の）新しい医薬の使用が好ましい影響をもたらしていることを考慮していないことにADAは、懸念している。

2型糖尿病と診断されたすべての人が、適切な血糖値の目標管理により重篤な糖尿病合併症のリスクを減らす機会が与えられるべきであるとADAは考えている。

治療目標の個別化は、２型糖尿病の治療計画のデザインにおいて鍵となる要因である。

しかしながら7%から8%の目標値にある多くの2型糖尿病患者をひとまとめにしたACPの新しいガイダンスは、根拠が乏しい目標値であるため合併症の増加をもたらすはずである。

多くの臨床試験により、7%以上のHbA1c値をもつ患者は、合併症リスクの増加が確認されている。

個別化された目標HbA1cの範囲内で値を達成できれば、老人低血糖のリスクを減らすため複雑な薬物治療を強要しないことや薬物治療の簡素化をADAは推奨している。

鍵は、患者の要因に基づいたHbA1c目標の個別化、つまり、緩和されるいかなる場合でも、数は多くないであろうが、重篤な低血糖の存在など患者の要因に基づいて緩和されるべきということである。

ACPによる緩和のガイダンスは、低いHbA1cが、益のない合併症を減少させることや、低血糖のリスクを最小にしつつ低HbA1cを追及・維持しようとする総合的な根拠とは正反対である。

後期高齢者又は重病患者のHbA1cの目標よりも、高血糖の症状を最小にすることを強調するというACPのガイドラインは、ADAの終末期の提言と同じであるが、このことが、80歳以上の高齢者、介護施設の居住者、又は慢性症状の患者や余命が限定されているような人達に対して広く適用することに、ADAは賛成できない。

介護施設で生活している者や慢性症状の人達は、未だ何年か生き続けるので、糖尿病合併症のない生活が好ましく、各々別個に評価されなければならない。

80歳老人の平均余命は8年以上であり、同年代の女性のそれは10年に近いし、平均余命であるから、個々においては、もっと余命が長い場合もあることに注目することは重要である。

医療は個別化されるものであり、医療の焦点は患者であることは、何人にも異論はないが、その詳細は、各患者にとって重大でかつ特別なものである。

糖尿病患者を治療している全臨床医は、患者の有する目標HbA1c値が生じる要因に頼るべきであり、目標とするHbA1cは、臨床医のタイプや臨床背景により変動すべきではない。糖尿病患者の個々人ごとのQOLを改善して健康をもたらす最適な個々の治療計画の作成をADAは促している。

糖尿病をもつすべての人々は、重篤な合併症のリスクを減少させ最小にする機会を与えられるべきであり、それは低いHbA1c目標の設定と臨床上の利益と既知のリスクを提供することにより達成できる。

以上がADAの反論である。

ACPのガイドラインとADAの反論に対する感想

ACPのガイドラインをもう一度振り返れば、ACPによる調査方法は、高めのHbA1c目標群（積極的治療群）と低めのHbA1c目標群を設けて、各々の利益と不利益をRCT（ランダム化比較試験）で検証している。

評価項目では、合併症よりも余命の改善と低血糖リスクの回避を重視している。

その結果、死亡率でも積極治療群の有意は極めて一部のみに限定されて認められたにすぎず、大部分の場合、死亡率に差は認められなかった。

一方、低血糖のリスクでは積極治療群の方が有意に高かった。

また、微小血管への影響の検討では、アルブミン尿の増加というレベルでは積極治療群が有意であったが、失明や透析への進展では、両群に差はみられていない。

このような理由から積極的治療群への利益は極めて少ないとACPは結論している。

要するに、ACPの主張は、死亡率と低血糖リスクに焦点をあてて、積極的治療群は緩和治療に比べて利点は少なく、むしろ悪化する場合があると指摘している。

一方、ADAは、合併症に焦点をあてて、積極的治療群は緩和治療群より、細血管障害ではアルブミン尿の抑制（腎症の発症）で効果があったとしている（しかし、透析移行や、失明では差はなし）。

ここで、ACPの今回の試験調査には、問題点があるとADAは指摘している。

結論を導くために用いた従前の4試験は、1970年代後半に試験開始されたUKPDS、2000年代に開始された3試験（VAADT試験、ACCOD試験、ADVANCE試験）である。

これらの試験は臨床試験された年代がかなり古く、インスリン、スルホニルウレアの使われていた時代であり、近年糖尿病治療に企画的な進歩をもたらしているDPP-４阻害剤、GLP-１受容体作動薬、SGL2阻害剤等が使用われている臨床試験データは含まれていないことをADAは指摘している。

ADAからの指針にも未だこれらの新しい薬剤の治療成績を織り込んだものはないが、仮に、これらの新しい薬剤を使えば、低血糖のリスクが少なく、合併症が抑制された良い治療成績が得られるはずであると暗に言いたいようである。

もう一つの論点は、80歳以上の高齢者、余命10年未満の患者、介護施設の居住者、慢性疾患の患者などの人に対して、ACPはHbA1ｃの目標設定など不要と述べているが、ADAは高齢者、介護施設居住者など、すべての糖尿病患者に対してHbA1cの目標管理は必要と言っていることである。

これについては、終末期医療に対する考えの違いでもあるように思える。

ACPガイドラインとADAの反論は日本に与える影響は如何に？

2018年3月発表された、ACPのガイドラインが我が国へどのように影響するかが問題である。

このようなACPのステートメントの発表がある以前から我が国でも、厳格なHbA1cの目標を設定した治療は、低血糖のリスクが高いため却って危険であるから厳格な目標設定に従う治療には問題があることが言われていた。

それは、前述のVADT試験、ACCORD試験，ADVANCE試験、UKPDS試験などの結果の情報が我が国にも伝わってきたからであろう。

だからと言って、今回のACPのステートメントに従った方が良いとの意見は少ないように思われる。

糖尿病の専門医の一人にこの話を聞く機会があったので、その話を要約する。

米国ACPの緩和すべきというガイダンス及びそれに対する米国ADAの反論に関して、我が国の糖尿病診断の基準とHbA1cの目標はあくまで「熊本宣言（2013年）」に基づくべきであり、米国ACPのステートメントや米国ADAの反論は米国のこととして受けとめればよいのではないかという。なお、熊本宣言とは、多くの糖尿病患者の血糖管理目標値をHbA1c7.0%未満とするというものである。

それと並んで、血糖正常化を目指す患者の目標は、「HbA1c6.0%未満」が設定されている。
これは、適切な食事療法や運動だけで達成可能であり、薬物療法を行っても低血糖などの副作用がなく、達成可能な場合の目標である⁽³⁾。
但し、高齢者では、HbA1c6.0%未満は設けられていない⁽⁴⁾。

さらに、より重症な糖尿病患者で治療強化が困難な場合の目標は「HbA1c8.0%未満」も並んで設定されている。

以上の3段階が、設けられている⁽³⁾。

また、米国の論争がそのまま我が国に当てはまらない理由は、日本人の体質や食環境は、欧米人とは異なるためであるという⁽⁵⁾。
つまり、日本人は欧米人よりも2型糖尿病に罹患しやすい体質だからである。

具体的には、日本人のインスリン分泌能が欧米人のそれより少ないことである。

また、別の専門家は、我が国の米飯や野菜を中心とした食環境は、欧米の肉・脂肪を中心とした食環境に比べて、糖尿病になりにくいと述べている。

食環境が糖尿病の罹患率と関係することは、我が国の食事が欧米化されたことで糖尿病への罹患率が増加したことや、日系2世、3世の米国人は、我が国に居住する日本人や欧米人よりはるかに糖尿病罹患率が高いことから、明白である。

それ故、欧米の基準が、そのまま、我が国へ当てはまらないだろう。

参考資料
(1)．Ann Intern Med 168 (8), 569‒576. 2018 Mar 06.：米国内科学会（ACP）の糖尿病の治療に 関するガイダンス、Pubmed journal：Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pha rmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance St atement Update From the American College of Physicians：　

(2)．米国糖尿病学会（ADA）プレスリリース： http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2018/ada-acp-guidance-response.html American Diabetes AssociationR Deeply Concerned About New Guidance from American College of Physicians Regarding Blood Glucose Targets for People with Type 2 Diabetes: Michelle Kirkwood, Mar 8, 2018. 　

(3)糖尿病治療ガイド　2016‒2017、（文光堂）

(4)糖尿病治療ガイド　2018、（文光堂）

(5)奥田昌子、日本人の体質、講談社ブルーバックス